《不惑之旅 2021》的剧情紧凑而真实，聚焦于都市中两位不同世界的主人公。图书出版商马列文事业有成但家庭状况复杂，而中学教师简单则辞去了教职，怀揣梦想来到北京。简单在为马列文的女儿担任家教的过程中，两人的人生悄然交织。

随着剧情发展，简单遭遇了未婚夫背叛的打击，而马列文则坦诚自己早已离婚但为患病前妻所困。在异国他乡，两人共同面对生活的困境，从最初的误会和偏见，到逐渐产生的默契和情愫，他们的关系经历了深刻的转变。

面对各自事业的挑战，马列文的公司遭遇危机，而简单的创业之路也充满坎坷。然而，在生活的波折中，他们彼此鼓励、相互支持，最终实现了各自的事业梦想，也找到了属于自己的幸福。整个剧情充满了真实感，让人深思人生的意义与价值。