《马大帅2》的剧情紧凑且充满波折。剧中，马大帅与玉芬的婚礼在亲友的见证下举行，然而婚礼进行到一半，却突然传来学校即将被拆迁的消息，婚礼因此被迫中断。马大帅迅速行动，虽然暂时保住了学校，但拆迁的威胁仍然存在。与此同时，范德彪与桂英婚后经营起小餐馆，却对马大帅办学的能力持怀疑态度。

另一方面，吴总发现马小翠偷偷去见钢子，心中不满，只得向马大帅求助。马大帅劝小翠放弃钢子，与吴总结婚，但父女二人意见不合，最终不欢而散。马大帅为了学校的事情四处奔波，却与李萍发生冲突，李萍本是正规师范大学的毕业生，对于马大帅的办学方式有所不满。

随着剧情的发展，学校面临中毒事件，马大帅勇于承担责任，积极救治学生并赔偿损失。此时，玉芬发现自己怀孕，但孩子的父亲却是强奸她的牛二，这一事件让玉芬深感困扰。范德彪在得知此事后，决定帮助玉芬保守秘密，并陪她去做流产手术。

剧情中充满了生活的琐碎与挑战，人物间的情感纠葛与矛盾也层出不穷。