《最佳好友2》的剧情发生在现代美国，聚焦于两位多年的好友汤姆和格雷格。故事开始时，两人的友谊看似坚不可摧，但随着时间的推移，一系列事件开始考验他们的忠诚与信任。

汤姆因为一笔意外的巨款而陷入了麻烦，他开始怀疑格雷格可能背叛了他，甚至试图抢夺这笔不义之财。而格雷格则因为误会和沟通不畅，被汤姆误解为背叛者。两人之间的友谊因此出现了裂痕，他们开始互相猜疑、指责，甚至产生了激烈的争执。

在经历了一系列的误会、冲突和艰难抉择后，汤姆和格雷格最终找到了真相，并理解了彼此的立场和苦衷。他们意识到，真正的友谊需要建立在信任和理解的基础上，而不是简单的猜疑和指责。最终，两人重归于好，他们的友谊也因此变得更加坚固和深厚。